Roku 1918 se Morava jako země Moravská stala součástí Československa, přičemž 29. a 30. října 1918 vyhlásili němečtí poslanci v pohraničí autonomní celky požadující nezávislost na Československu a připojení k Německému Rakousku. Na území Moravy zasahovaly tyto celky:
Sudetsko (Sudetenland), severovýchod Čech včetně Orlických hor, severozápad Moravy a západ Českého Slezska, s centrem v Opavě
Německá jižní Morava (Deutschsüdmähren), jih Moravy s centrem ve Znojmě – představitelé tohoto celku deklarovali spojitost s Dolními Rakousy
Československo obnovilo územní integritu s těmito celky bleskovou vojenskou akcí, při níž byly během prosince 1918 prakticky bez odporu obsazeny a přestaly existovat.
Se vznikem Československa zanikla podle ústavy Československé republiky autonomie Moravy. Byl zrušen zemský sněm. Moravě však zůstaly zemské zákony.
Tatáž ústava také předpokládala nové správní členění státu na menší župy, které by nahradily stávající členění na země. Župy pak zřídil zákon č. 126/1920 Sb. „o zřízení župních a okresních úřadů v republice Československé“ ze dne 29. února 1920. V případě Moravy hranice žup nerespektovaly stávající hranici Moravy a Slezska. Moravská zemská hranice s Čechami i Slovenskem měla být nadále respektována. Župní zřízení však lidová strana, která byla silná hlavně na Moravě, a zejména národní demokracie odmítaly. Také v jiných stranách byli jejich moravští poslanci (na rozdíl od slezských a slovenských) proti tomuto uspořádání. Moravský tisk poukazoval na to, že by Morava jako historický útvar se staletou tradicí zanikla.
Definitivní ústava ČSR (1920) rozhodla proti zemskému zřízení. Zákonodárnou moc svěřila dvoukomorovému Národnímu shromáždění Republiky Československé, složenému z poslanecké sněmovny a ze senátu. Ústava potvrdila neexistenci zemských sněmů.
V čele Moravy nadále stál zemský výbor a Zemská správa politická (zemský úřad), v jejíž čele stál prezident Zemské správy politické.
31. července 1920 byla k Československé republice připojena malá část Dolních Rakous, Valticko, která byla začleněna do moravských politických okresů.
1. ledna 1925 byla osada Nedvězíčko podle vládního nařízení č. 315/1924 Sb. z. a n. převedena do Čech.
Roku 1925 pak byl k Československu a zároveň k Moravě připojen Dyjský trojúhelník a došlo k rozšíření Valticka.
V roce 1926 došlo na úkor tehdejší dolnorakouské obce Kleinschweinbarth k rozšíření území Mikulova.
Pro vzrůstající odpor byla realizace župního zákona v české části republiky stále odkládána, až byla nakonec roku 1927, po vlně protestů a petičních akcí, opuštěna myšlenka nahradit historické země župami.
Zákonem ze dne 14. června 1927 č. 125/1927 Sb. z. a n., „o organisaci politické správy“, se pak s účinností od 1. prosince 1928 stala Morava částí nově zřízené země Moravskoslezské. Ta byla jednou ze čtyř samosprávných zemí, na které se území Československa dělilo. Důvodem pro vznik země Moravskoslezské byla nejen relativně malá rozloha Českého Slezska, ale také snaha omezit politický vliv zdejších sudetských Němců a těšínských Poláků. V případě župního zřízení by totiž v obou slezských župách měli Němci naprostou většinu.
Střediskem nově zřízené Země Moravskoslezské se stalo Brno.
V Brně sídlil Zemský úřad pro zemi Moravskoslezskou a šedesátičlenné zemské zastupitelstvo v čele se zemským prezidentem. Zemský prezident stál zároveň v čele dvanáctičlenného zemského výboru.
Nejvyšším článkem územní samosprávy byla zemská samospráva. Zároveň se vznikem země Moravskoslezské došlo podle vládního nařízení ze dne 27. října 1928 č. 174/1928 Sb. z. a n., „jímž se v zemi České a Moravskoslezské určují obvody a sídla okresních úřadů a některá města se zvláštním statutem podrobují všeobecně platným obecním zřízením“ na území bývalé země Moravské také k úpravě správního členění v podobě odebrání postavení statutárního města Jihlavě, Kroměříži, Uherskému Hradišti a Znojmu.
Území těchto měst byla spojena s politickými okresy, které je dosud obklopovaly.
Zároveň došlo k zániku dosavadních Moravských enkláv ve Slezsku jakožto specifického správního území.
Na území bývalé země Moravské tak nyní existovalo 36 politických okresů (k 1. říjnu 1935 pak podle vládního nařízení č. 104/1935 Sb. z. a n., „kterým se v zemích České a Moravskoslezské provádějí změny obvodů některých okresních úřadů“ přibyl nový politický okres Zlín) a statutární města Brno a Olomouc.
Mnichovskou dohodou z roku 1938 byly z Moravskoslezské země vytrženy rozsáhlé převážně německojazyčné oblasti na severu. Většina území byla začleněna do německé župy Sudetenland, menší část – Hlučínsko – se stala součástí pruské provincie Slezsko; část území na Těšínsku připojilo Polsko, po jehož obsazení bylo území rovněž připojeno k pruské provincii Slezsko).
Další rozsáhlé převážně německojazyčné oblasti byly z Moravskoslezské země vytrženy na jihu. Tato oblast byla začleněna do Sudetoněmeckých území, a od 15. dubna 1939 do Zemského hejtmanství Dolní Podunají, které bylo 1. května 1939 přeměněno v říšskou župu Dolní Podunají.