V Kraji Vysočina žije přibližně 504 tisíc obyvatel. V tomto pořadí je mezi kraji České republiky na 12. místě – méně mají jen Liberecký a Karlovarský kraj. Největším a současně krajským městem je Jihlava, kde žije zhruba 51 tisíc lidí. Mezi další větší města se pak řadí například Třebíč, kde žije zhruba 36 tisíc obyvatel. Mezi lety 2017 a 2018 se do kraje přistěhovalo více lidí, než se vystěhovalo, stejně tak se narodilo více lidí, než zemřelo. Kromě okresu Třebíč v každém okrese došlo k nárůstu počtu obyvatel, v okrese Třebíč došlo k poklesu o 357 obyvatel. V roce 2017 v Kraji Vysočina bylo uzavřeno celkem 46 registrovaných partnerství, tj. nejméně z celé republiky.
Podle demografických odhadů bude mít kraj Vysočina v roce 2051 o několik desítek tisíc obyvatel méně a bude mít také výrazně starší průměrný věk obyvatel.